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普拉克索
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产品展示
【普拉克索项目调研报告】

普拉克索项目调研报告


一、产品简介
通用名:普拉克索
商品名:森福罗
分子式:C10H17N3S
分子量:211.33
CAS NO.:104632-26-0
结构式: 
 
适应症:本品被用来治疗特发性帕金森病的体征和症状,单独或与左旋多巴联用
二、推荐开发剂型: 原料药+片剂
规格: 0.125 mg;0.25 mg;1.0mg
用法用量:一日三次,起始计量为每日0.375mg,然后每5-7天增加一次计量。

三、注册类别:化药3.1类
四、国内申报情况
国内无企业获得生产批件,目前也还没有单位进行新药申请,进口制剂07年正式在中国上市,该品由德国柏林格殷格翰开发,于1997年五月在美国首次上市,目前已在全球几十个国家销售。
五、专利及行政保护
该品在国内无化合物保护,该品行政保护(授权号B-DE03091203)将于2010年12月到期。
六、临床研究
普拉克索是一种非麦角类多巴胺激动剂。体外研究显示,普拉克索对D2受体的特异性较高并具有完全的内在活性,对D3受体的亲和力高于D2和D4受体。普拉克索与D3受体的这种结合作用与帕金森氏病的相关性不明确。普拉克索治疗帕金森氏病的确切机制尚不清楚,目前认为与激活纹状体的多巴胺受体有关。动物电生理试验显示,普拉克索可通过激活纹状体与黑质的多巴胺受体而影响纹状体神经元放电频率
帕金森病(ParkinsonSdisease)是一种常见的发生于中老年人的缓慢进展的神经系统变性性疾病,临床以静止性震颤、肌强直和运动障碍为主要特征。随着人口老年化的进程,其患病率逐年增高,已成为仅次于脑血管病的神经系统常见病。长期以来,以左旋多巴为主的药物替代治疗是帕金森病治疗的首选方案,但是现有的治疗措施均不能有效阻止乃至减慢疾病的进展新一代非麦角类多巴胺受体激动剂普拉克索的出现为帕金森病患者带来了希望。普拉克索可单独应用于帕金森病的治疗,减少左旋多巴治疗所致运动障碍的发生率,与左旋多巴联用,可减少左旋多巴的剂量和不良反应。
治疗早期帕金森病近30年来,左旋多巴一直是治疗帕金森病的主要有效药物但长期使用会出现对反应的波动包括“剂末现象”及“开关现象”以及运动并发症,如运动障碍、肌张力障碍早期使用普拉克索较早期使用左旋多巴能够延缓这些症状的出现,并能够改善患者的生存质量。由美国帕金森病研究小组(PSG)进行的一项临床试验,入选了301例早期帕金森病患者,比较早期给予普拉克索与左旋多巴治疗后运动功能异常并发症的疗效。主要终点为下述3种运动并发症中任何一种出现的时间:剂末现象、开关现象、运动障碍2年后发现,早期使用普拉克索治疗能减少23%的运动功能异常并发症的发生率。早期帕金森病患者首选普拉克索与首选左旋多巴治疗比较,前者能减慢多巴胺能神经元功能丧失的速度。Noyes等所做的4年研究发现:早期应用普拉克索治疗帕金森病能够通过非运动机制改善患者的健康相关生存质量,并且这种收益在初期使用普拉克索治疗后3-4年更加明显然而,尽管早期给予普拉克索治疗(与左旋多巴相比)能延缓运动障碍发生的时间,但这并不是由于普拉克索的保护作用,而是左旋多巴的延期效应。
与左旋多巴合用治疗晚期帕金森病普拉克索与左旋多巴合用治疗晚期帕金森病能够减少左旋多巴的剂量并改善患者的UPDRS评分帕金森研究小组。对144名非洲、亚洲及西班牙人所做的实验表明,给先前服用稳定剂量左旋多巴的帕金森病患者加用普拉克索,可以明显降低UPDRS评分系统中第Ⅱ(日常生活)及第Ⅲ(运动)部分的评分,且主要是改善运动部分的评分。欧洲的一项多中心的实验,在对354名长期应用左旋多巴治疗。曾经历症状波动的晚期帕金森患者,分别给予加用普拉克索与安慰剂的长达4年的观察,发现:普拉克索组UPDRSⅡ及Ⅲ评分改善约30%,改善关期平均约2.5h/d。两组之间的差异,在使用普拉克索治疗达O.75mg/d时,开始变得明显。此外,普拉克索组39.1%的患者减少了左旋多巴的用量,高于安慰剂组(12.8%)。Weiner等所作的研究与此有着相似的结论。
与麦角碱类多巴胺受体激动剂比较多巴胺受体激动药可分为麦角碱类和非麦角碱类,前者有溴隐亭、培高利特、卡麦角林等。后者包括阿朴吗啡、吡贝地尔、罗匹尼罗和普拉克索等,直接兴奋突触多巴胺受体发挥作用。多巴胺不通过氧化方式代谢,不会产生与多巴胺代谢有关的细胞毒素自由基,因此,较少见到症状波动、运动障碍等并发症。麦角碱类多巴胺受体激动剂在临床应用过程中存在严重的安全问题,最主要的危害是造成心瓣膜损害而导致其反流增加(与其他的多巴胺受体激动剂相比,临床医师更愿意选择普拉克索,因为就其外周的多巴胺能的副作用而言,普拉克索显示出更高的耐受性。更重要的是,非麦角碱类多巴胺受体激动剂不会引起限制性瓣膜性心脏病,因此,成为有限制性瓣膜心脏病帕金森病患者的首选药物。在接受左旋多巴治疗的患者,从麦角类多巴胺受体激动剂如溴麦角环肽、培高利特等突然转换到普拉克索治疗帕金森病是安全的在一些研究中,虽然普拉克索与麦角类多巴胺受体相比,并没有显示出在统计学上有意义的优势,但是所观察到的UPDRS日常生活及运动部分评分的量值,普拉克索组高于对照组,对比这些值在后来随访时对于基线的平均变化,相比较对照组而言,普拉克索组也显示出较早的反应及较大的改善可见普拉克索与麦角类多巴胺受体激动剂相比有其独特的优势
神经保护作用:无论是在活体内还是活体外,普拉克索均显示出神经保护作用。普拉克索能够通过减少细胞内多巴胺的含量来阻止谷氨酸对于多巴胺能神经元的毒性,这种神经保护作用伴随于不依赖于D2/D3受体激动的抗氧化能力。普拉克索的神经保护机制可能为:能够阻止B一淀粉状蛋白低聚物所诱导的神经毒性,其机制是可阻止后者激活活性氧簇;可以减少活体内6一羟基多巴胺所引起的活性化羟自由基水平:能够对抗1一甲基一4一苯基一l,2,3,6一四氢吡啶的神经毒性作用,对抗其所引起的多巴胺能神经元的丢失,这可能涉及到下调多巴胺转运蛋白和减少1一甲基一4一苯基吡啶离子(MPP+)摄入多巴胺神经纤维内,因为细胞内MPP+的聚集需要通过多巴胺转运蛋白,多巴胺转运蛋白功能的下降或数目的减少很可能是多巴胺D3受体介导的,由此导致细胞内MPP+聚集的减少而减少神经毒性。
治疗抑郁:抑郁是帕金森患者的一种常见并发症,约45%的帕金森患者同时伴发抑郁。抑郁将严重降低患者的生存质量并容易被人们所轻视而不予处理。除了治疗帕金森患者的运动症状外,普拉克索还显示出抗抑郁的作用。Barone等对67名伴有抑郁的帕金森患者随机分别给予普拉克索及舍曲林治疗,结果发现:普拉克索组抑郁症状及评分的改善率(60.6%)要明显高于舍曲林组(27.3%)。并且普拉克索可以治疗不同形式的抑郁,尤其对双极和单极抑郁,普拉克索是一个治疗上的重要选择。普拉克索抗抑郁机制可能是由于重复性给药后药物与D3受体的结合增加了机体的功能反应性。普拉克索可以作为伴有抑郁的帕金森患者的一线用药。
副作用:普拉克索片最常见的不良反应有运动障碍、体位性低血压、恶心、幻觉、头晕及昏睡等,并且副作用可出现在治疗的不同阶段。在治疗初期很可能发生体位性低血压,治疗中可能会出现幻觉Kleiner—Fisman等对接受普拉克索治疗的237例患者进行的研究发现,水肿的发生率为38%,与普拉克索的剂量没有相关性,冠心病是水肿发生的高危因素。然而,也有学者认为这种水肿似乎是与剂量相关的,对利尿剂反应不佳,停药后很快消退。低到中等剂量的普拉克索在健康年轻志愿者身上显示出损害认知及镇静效果和恶心的作用。尽管如此,我们可以通过谨慎地选择患者来使普拉克索的这些副作用降到最低。
由此可见,新型非麦角类多巴胺受体激动剂普拉克索在治疗帕金森病上显示出其独特的优势,具体如下:早期使用普拉克索较早期使用左旋多巴治疗能够延缓运动症状的出现,并较左旋多巴能改善患者的生存质量;与左旋多巴合用治疗晚期帕金森病能够减少左旋多巴的剂量并改善患者的UPDRS评分:与其他麦角类多巴胺受体激动剂相比不会造成心瓣膜损害。同时普拉克索有抗抑郁的作用,副作用小等一系列优点。总之,普拉克索治疗帕金森病是安全有效的。
七、研发进度:已完成临床前研究工作,待报临床。

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